Die Leber moderner Hochleistungskühe muss Erstaunliches leisten. Sie ist hauptverantwortlich dafür, Glucose zu bilden – welche wiederum zur Bildung großer Mengen Milch benötigt wird. Dadurch kann die Leber überlastet werden und in der Folge andere Stoffwechselaktivitäten nicht mehr ausführen. Es kann zu Fettleber oder Ketose kommen. „Jede zweite Kuh wird unmittelbar nach der Geburt ihres Kalbes krank und kann deswegen nur noch eingeschränkt für die Milchproduktion genutzt werden“, sagt Prof. Dr. Marion Schmicke vom Institut für Agrar- und Ernährungswissenschaften. Dabei könnten Milchkühe mindestens zwei bis drei weitere Jahre länger leben, wenn die Krankheiten vermieden würden.

Die Leber von Rindern besser zu verstehen, ist daher für die veterinärmedizinische Forschung sehr wichtig – und gleichzeitig kompliziert. „Es ist nicht einfach, Rinderleberzellen, sogenannte Hepatozyten, zu kultivieren“, sagt Schmicke. Dabei würde das die Forschung erheblich erleichtern, nicht nur aus ethischer, sondern auch aus finanzieller Sicht. „Rinder sind groß und ihre Haltung somit teuer“, so die Wissenschaftlerin. Versuche mit anderen Tieren wie Mäusen oder Ratten ließen sich zudem nur sehr schlecht auf Rinder übertragen, da ihre Leber viel weniger gefordert wird.

Schmickes Arbeitsgruppe forscht deswegen daran, eine neue Zelllinie aus Rinderleberzellen zu entwickeln, also eine unsterbliche Zellkultur. Diese kann dann als Modell dienen, um beispielsweise neue Medikamente an ihr zu testen oder Krankheiten wie die Ketose zu erforschen. Dafür müssen die Zellen eines Gewebetyps – in diesem Fall Hepatozyten – so verändert werden, dass sie dauerhaft überleben und trotzdem den ursprünglichen Zellen möglichst ähnlich bleiben. Ein erster Schritt ist kürzlich im Rahmen des europaweiten Kooperationsprojekts „BovReg“ gelungen, das durch das EU-Programm „Horizon 2020“ gefördert wird. „Wir haben erreicht, dass die entnommenen Leberzellen 30 Tage im Labor überleben“, sagt Schmicke. Zudem seien sie den ursprünglichen Leberzellen wesentlich näher als bisherige Kulturen von Rinderleberzellen. Dafür sei das Nährmedium, in dem die Zellen wachsen, optimiert worden. „Es gibt weltweit nur sehr wenige Arbeitsgruppen, die überhaupt solche Zellkulturen gewinnen können“, so die Tierärztin. Das liege daran, dass die Hepatozyten besonders empfindlich sind.

Damit die Zellen jedoch dauerhaft überleben, also tatsächlich eine Zelllinie etabliert werden kann, müssen sie sich immer weiter vermehren. „Normalerweise hören Körperzellen nach einer bestimmten Anzahl an Zellteilungen auf, sich weiter zu teilen“, sagt Schmicke. Verantwortlich dafür sind unter anderem die sogenannten Telomere, DNA-Sequenzen an den Enden der Chromosomen, die mit jeder Zellteilung kürzer werden. In einigen Zelltypen ist jedoch ein Enzym aktiv, dass die Telomere wieder aufbaut, die Telomerase. Sie sorgt dafür, dass sich beispielsweise Knochenmarkszellen, Stammzellen oder Eizellen ohne Verluste teilen können. Und auch in den meisten Krebszellen ist sie aktiv, weswegen diese sich krankhaft vermehren.

 

„Für eine Zelllinie, die dauerhaft überlebt, muss diese Telomerase also aktiv sein“, so Schmicke. Um das zu erreichen, gibt es verschiedene Methoden. Teilweise werden die Zellen mit sogenannten Onkogenen behandelt, sie würden also künstlich zu Krebszellen gemacht. Doch das habe Nachteile, so die Wissenschaftlerin: „Eine Tumorzelle ist einfach keine normale Zelle mehr.“ Das Ziel sei, die Telomerase zu aktivieren, die Zellen aber ansonsten möglichst wenig zu verändern. Denn nur so können Forschungsergebnisse mit einer Zelllinie auch tatsächliche Rückschlüsse auf das geben, was in den entsprechenden Zellen eines ganzen Organismus passiert.

Im vergangenen Jahr wurde in Schmickes Arbeitsgruppe deswegen ein sogenanntes S2-Labor eingerichtet, also ein Labor mit der Sicherheitsstufe zwei. Hier sind unter Einhaltung entsprechender Sicherheitsregeln gentechnische Arbeiten erlaubt. Das ermöglicht es, die Hepatozyten so zu verändern, dass sie die Telomerase produzieren. „Wir haben es bisher mit bakteriellen Plasmiden versucht“, sagt Schmicke. Das sind kleine ringförmige DNA-Stücke, mit denen fremde Erbinformationen in Zellen eingeschleust werden können. Die Plasmide lassen sich gezielt designen, sodass nur die gewünschten Änderungen in der Zelle stattfinden. Das habe an sich auch funktioniert, die eingeschleuste Telomerase sei allerdings inaktiv geblieben. „Als nächstes versuchen wir es mit künstlich veränderten Viren“, so die Wissenschaftlerin. Viren sind sehr gut darin, Erbinformationen einzuschleusen und Zellen für ihre Zwecke umzuprogrammieren. Die Viren werden so verändert, dass sie sich nicht mehr vermehren und so ebenfalls hauptsächlich die benötigten Gene in die Zelle einbringen.

Bis aus der Rinderleber-Zellkultur also tatsächlich eine Zelllinie wird, ist noch einiges an Arbeit nötig. Dabei muss immer wieder getestet werden, wie ähnlich die veränderten Hepatozyten dem Original sind. „Wir sind aber auf einem guten Weg“, sagt Schmicke. Trotz der Coronabeschränkungen, die etwa den Zugang zu frischen Rinderlebern erschwert haben, sei der erste Schritt gelungen. „Das haben wir vor allem unserer Doktorandin Sandra Andres zu verdanken, die trotz der Schwierigkeiten geschafft hat, was sonst auch dreimal so lange dauern kann“, so Schmicke. Andres ist mittlerweile Tierärztin in Baden-Württemberg, wo sie weiter mit Rindern arbeitet. Die Forschung an der neuen Zelllinie führen nun andere in der Arbeitsgruppe fort.